Neu-Isenburgs Gründungsgeschichte steht mit den Religionskriegen, die im Zuge der Reformation im 16. Jahrhundert herrschten, in engem Zusammenhang. Johannes Calvin brachte die reformierte Lehre – und damit die Glaubensspaltung – nach Frankreich. Die Hugenotten, wie die französischen Protestanten hießen, organisierten sich unter Admiral Coligny, die katholische Gegenpartei wurde vom Adelsgeschlecht der Guisen geführt. 1562 begann ein Bürgerkrieg, dem Tausende von Hugenotten zum Opfer fielen. König Heinrich IV stellte mit dem Edikt von Nantes 1598 den Religionsfrieden her, das den Hugenotten freie Religionsausübung zusicherte und eine politische Sonderstellung einräumte. In der Regierungsphase Ludwig XIV wurde diese Freiheit wieder eingeschränkt. Das Revokationsedikt von Fontainebeau 1685 verbot schließlich das reformierte Bekenntnis in Frankreich. Hugenotten und andere reformierten Gruppen, die sich nicht mit Gewalt dem Gebot: „Ein König, ein Glaube, ein Gesetz“ unterwerfen wollten, flüchten in reformierte Nachbarländer.
Die Hugenotten aus Südfrankreich gingen zunächst in die Schweiz. Die Schweiz war dem Flüchtlingsstrom bald nicht mehr gewachsen und wandte sich Hilfe suchend an die protestantischen Länder. Der holländische Gesandte Pieter Valkenier wurde beauftragt, Unterkünfte für die Waldenser in Deutschland zu suchen. Valkenier trat mit dem Grafen Johann Philipp von Ysenburg-Büdingen in Kontakt.
Der Graf war als Calvinist bemüht, den Flüchtlingen zu helfen und versprach Aufnahme der Waldenser. Als David de Calmez, der Vermittler der Hugenotten in der Schweiz, ebenfalls beim Grafen von Isenburg vorsprach, glaubte dieser, es handle sich um die mit Valkenier besprochene Flüchtlingsgruppe und wies den Hugenotten ein Siedlungsgebiet auf seinem Land zu. Freier Gebrauch ihrer französischen Muttersprache und freie Ausübung ihrer Religion wurden ihnen zugesichert.
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